American Sicario, Meksika’da yaşayan Amerika’lı bir uyuşturucu baronu Erik Vasquez’in (Philippe A. Haddad) hayatını anlatıyor. Her ne kadar bir yabancı olsa da Vasquez, sahip olduğu kırsal alanlar aracılığıyla güce ulaşmış durumda. Hamile nişanlısı Monica (Maya Stojan) ile nispeten mutlu bir hayat yaşıyor. Emekliye ayrılmış uyuşturucu baronu ve Vasquez’in babası Pedro (Danny Trejo) kendilerini kısa bir süre için ziyarete geliyor. Babasıyla pekiyi anlaşamıyorken, Vasquez’in örgütü bilinmeyen bir grup tarafından saldırıya uğruyor. Henüz kim veya ne tarafından saldırıya uğradığını anlayamamışken, beklenmedik bu tehdit karşısında babasıyla bir bağ kuruyor ve babasının bilge tavsiyeleriyle uyuşturucu imparatorluğunu kurtarmaya çalışıyor. Klasik bir hikayeyi anlatan bu yapım klişe birçok çatışma sahnesiyle birlikte izleyicinin karşısına çıkmakta.
